狂犬病毒

分子生物学特征

狂犬病病毒为弹状病毒，其头部为半球形，末端常为平端，形态呈典型的子弹状，长约130-240nm，直径6580nm。

狂犬病病毒属于弹状病毒科狂犬病病毒属，病毒颗粒由外壳和核心两部分组成，外壳为一紧密完整的脂蛋白双层包膜，其外面镶嵌糖蛋白，内侧主要是膜蛋白，即基质蛋白。病毒内部为螺旋形的核衣壳，核衣壳由单股RNA及蛋白质组成。核蛋白、大转录酶蛋白或RNA多聚酶和磷蛋白3种蛋白总称为核糖核酸蛋白。

狂犬病病毒基因组由11928或11932个核苷酸组成的单股负链不分节段的RnA，基因组从3′端至5′端的排列依次为N、P、M、G和L基因，分别编码5种结构蛋白，其阅读框大小依次为1353、894、609、1575、6429nt。

病毒易被日光、紫外线、甲醛、新洁尔灭、50%70%酒精等灭活，病毒悬液经56℃3060min或100℃2min即灭活，病毒于-70℃或冻干后置04℃中可保持活力数年。被感染的组织可保存于50%甘油内送验。

病原学

狂犬病病毒为核糖核酸型弹状病毒，一端圆凸；一端平凹，形如子弹，直径65-80nm，长约130～240nm。病毒易为日光、紫外线、甲醛、升汞季胺类化合物（如新洁尔灭）、脂溶剂、50%-70%酒精等灭活，其悬液经56℃30-60分钟或100℃2分钟即灭活。病毒于-70℃或冻干后置0-4℃中可保持活力数年。被感染的组织可保存于50%甘油内送验。狂犬病毒含5种蛋白，即糖蛋白（G）、核蛋白（N）、双聚酶（L）、磷蛋白（NS）及基质（M）等。后二者为小分子蛋白。G可导致体内形成中和抗体，可对抗病毒攻击。N导致的抗体但不具中和力，可用检测浆内包涵体。

狂犬病是由狂犬病毒（RabiesVirus）引起的人畜共患的传染病。早在1884年病毒发现之前，法国科学家巴斯德就发现了狂犬疫苗。

感染

狂犬病毒具有两种主要抗原：一种是病毒外膜上的糖蛋白抗原，能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性，并使体内产生中和抗体及血凝抑制抗体，中和抗体具有保护作用；另一种为内层的核蛋白抗原，可使体内产生补体结合抗体和沉淀素，无保护作用。患者和患病动物体内所分离到的病毒，称为自然病毒或街毒（streevirus），其特点是毒力强，但经多次通过兔脑后成为固定毒（fixedvirus），毒力降低，可以制做疫苗。狂犬病毒不耐热，在56℃时1530分钟或100℃时2分钟即可灭活；对酸、碱、新洁尔灭、福尔马林等消毒药物敏感；日光、紫外线、超声波、70%酒精、0.01%碘液和1%-2%的肥皂水等亦能使病毒灭活，但在冷冻或冻干状态下可长期保存。狂犬病毒进入人体，沿周围传入神经而到达中枢神经系统，因此头、颈部、上肢等处咬伤和创口面积大而深者发病机会多。狂犬病毒主要存在于患病动物的延脑、大脑皮层、小脑和脊髓中。唾液腺和唾液中也常含有大量病毒，人被患狂犬病的动物咬伤、抓伤或经粘膜感染均可引起狂犬病，在特定条件下也可以通过呼吸道气溶胶传染。在狂躁型狂犬病患者中，可出现恐水和/或怕风症状，故又称“恐水症”（hydrophobia）。

发病机理

多数动物实验证明，在潜伏期和发病期间并不出现病毒血症，狂犬病的发病过程可分为3个阶段。

（一）局部组织内繁殖期，病毒自咬伤部位侵入后，于伤口的横纹肌肌梭感受器神经纤维处聚集繁殖，以后再侵入附近的末梢神经。从局部伤口至侵入周围神经的间隔时间一般为3日以内，也有认为病毒在入侵处可停留2周之久，甚或更长（占潜伏期的大部分时间）。

（二）侵入中枢神经期，病毒沿周围神经的轴索浆向心性扩散，其速度约每小时3mm。到达背根神经节后，病毒即在其内大量繁殖，然后侵入脊髓和整个中枢神经系统，主要侵犯脑和小脑等处的神经元。

（三）向各器官扩散期，病毒自中枢神经系统向周围神经离心性扩散，侵入各组织与器官，其中尤以唾液神经核、舌咽神经核和舌下神经核受损，临床上可出现恐水、呼吸困难、吞咽困难等症状。唾液分泌和出汗增多乃交感神经受刺激所致，迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时可引起病人心血管功能紊乱或突然死亡。

传播方式

1、通过破损的皮肤和粘膜感染：

（1）咬伤或抓伤。绝大多数狂犬病均为被感染了的猫或犬咬伤或抓伤所致。

（2）在猫、犬等动物的宰杀及剥皮的过程中感染。

（3）猫、犬等动物舔伤口或者肛门时感染。

（4）猫、犬等动物排出带有病毒的污染物刺伤皮肤感染。

（5）护理病人，被其唾液污染手经伤口感染。

（6）亲吻猫、犬等动物，通过口腔粘膜感染。

2、经呼吸道感染

3、经消化道感染

病理改变

病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎，尤以与咬伤部位相当的背根节及脊髓段、大脑的海马体以及延髓、脑桥、小脑等处为重，脑膜通常无病变。脑实质呈充血血、水肿及微小出血，镜下可见非特异性变性和炎症改变、如神经细胞空泡形成、透明变性和染色质分解、血管周围单核细胞浸润等。以上病变均属非特异性，而在80%患者的神经细胞胞质中，则可发现一种特异而具诊断价值的嗜酸性包涵体，称为内基氏小体（Negribody）。内基氏小体呈圆形或椭圆形，直径约3～10nm，边缘整齐，内有1-2个状似细胞核的小点，最常见于海马及小脑浦肯野组织的神经细胞中；亦可在大脑皮层的锥细胞层、脊髓神经细胞、后角神经节、视网膜神经细胞层、交感神经节等处检出。内基氏小体实为病毒的集落，电镜下可见小体内含有杆状病毒颗粒。唾液腺肿胀，质柔软，腺泡细胞明显变性，腺组织周围有单核细胞浸润。胰腺腺泡和上皮、胃粘膜壁细胞、肾上腺髓质细胞、肾小管上皮细胞等均可呈急性变性。

症状

狂犬病潜伏期通常为2-3个月，短则不到一周，长则一年，这取决于狂犬病毒入口位置和狂犬病毒载量等因素。狂犬病最初症状是发热，伤口部位常有疼痛或有异常或原因不明的颤痛、刺痛或灼痛感（感觉异常）。随着病毒在中枢神经系统的扩散，发展为可致命的进行性脑和脊髓炎症。

可能出现以下两种情况：

狂躁性狂犬病患者的症状是机能亢进，躁动，恐水，有时还怕风。数日后患者因心肺衰竭而死亡。

麻痹性狂犬病约占人类死亡病例总数的20%。与狂躁性狂犬病相比，其病程不那么剧烈，且通常较长。从咬伤或抓伤部位开始，肌肉逐渐麻痹，然后患者渐渐陷入昏迷，最后死亡。麻痹性狂犬病往往会有误诊，造成狂犬病的漏报现象。

诊断

目前尚无检测手段可在出现临床症状前诊断人是否感染狂犬病，而且若不出现恐水、怕风等特异性的狂犬病体征，可能难以做出临床诊断。人类狂犬病可通过各类诊断技术对活体和尸体做出确认，这些技术旨在检测受到感染组织（大脑、皮肤、尿液或唾液）的全病毒、病毒抗原或氨基酸。

传播

人类通常在被已受感染的动物深度咬伤或抓伤后染上狂犬病，99%的人类狂犬病病例由患狂犬病犬类传播至人。非洲和亚洲面临最沉重的人类狂犬病负担，其狂犬病死亡人数占全球狂犬病死亡总人数的95%。

美洲已在很大程度上遏制住犬类传播，蝙蝠现在是造成美洲人类狂犬病死亡病例的主要原因。蝙蝠狂犬病最近还成为澳大利亚和西欧的一项公共卫生威胁。人类由于接触狐狸、浣熊、臭鼬、豺、猫鼬以及其他食肉性野生宿主后出现的死亡情况极为罕见。另外，据知没有关于在被啮齿类动物咬伤后患狂犬病的病例。

该病也可通过感染性物质（通常为唾液）直接接触人体粘膜或新近皮肤破损处传染。因咬伤而出现人传人的情况虽有理论上的可能性，但从未得到证实。

通过吸入含有病毒颗粒的气溶胶或通过移植已感染病毒的器官感染狂犬病现象很罕见。人类因摄入动物生肉或其他组织而感染狂犬病从未得到证实。

接触后预防

接触后预防是指被咬伤者在接触狂犬病后立即进行治疗，以防狂犬病毒进入中枢神经系统而导致死亡。它包括：

发生接触后，尽快彻底清创并对伤口进行局部处理；

利用符合世卫组织标准的有效力和有效果的狂犬病疫苗接种一个疗程；

如有指征，可注射狂犬病免疫球蛋白。

在接触狂犬病后很快进行有效治疗可以防止出现症状和死亡。

急救程序包括立即用肥皂和水、洗涤剂、聚维酮碘消毒剂或可杀死狂犬病毒的其他溶液彻底冲洗和清洗伤口15分钟以上。

预防治疗

野生动物有可能长期隐匿该病毒，因此该病在全世界的野生动物中广泛流行，狐、獾、狼、猛、蝙蝠和其它野生食肉兽，则是自然界中传播本病的储毒宿主和自然疫原；在人口较为稠密的城镇，本病则主要来源于带毒的犬、猫，成为人和家畜发生狂犬病的主要传染来源。

由于狂犬病毒产生的危害较为严重，因此应当做好防范工作。对犬、猫等宠物应严加管理，定期进行疫苗注射；人被狂犬咬伤，应立即清洗伤口，可用20%肥皂水、去垢剂、含胺化合物或清水充分洗涤。清洗后，尽快注射狂犬病毒免疫血清。另外，现在已经有科学家在研究一些神经毒素可以用来治疗由狂犬病毒等寄生在人体神经系统的病毒引起的疾病。

鉴于本病尚缺乏有效的治疗手段，故应加强预防措施以控制疾病的蔓延。预防接种对防止发病有肯定价值，严格执行犬的管理，可使发病率明显降低。

管理传染源

对必须饲养的猎犬、*犬及实验用犬，应进行登记，并做好预防接种。发现病犬病猫时立即击毙，以免伤人。咬过人的家犬、家猫应设法捕获，并隔离观察10天。仍存活的动物可确定为非患狂犬病者可解除隔离。对死亡动物应取其脑组织进行检查，并将其焚毁或深埋，切不可剥皮或进食。

伤口处理

早期的伤口处理极为重要。人被咬伤后应及时以20%肥皂水充分地清洗伤口，并不断擦拭。伤口较深者尚需用导管伸入，以肥皂水作持续灌注清洗。如有免疫血清，作皮试阴性后，可注入伤口底部和四周，伤口不宜缝合或包扎。

预防接种

接种对象为：①被狼、狐等野兽所咬者；②被发病随后死亡（包括观察期内）或下落不明的犬、猫所咬者；③为已被击毙和脑组织已腐败的动物所咬者；④皮肤伤口为狂犬唾液沾污者；⑤伤口在头、颈处，或伤口较大而深者，如咬人动物（指非流行区而言）5日后仍安危无恙，注射即可中止；⑥医务人员的皮肤破损处为狂犬病病人沾污者等。表11-8示狂犬病预防接种的适应证。目前世界各地使用的狂犬疫苗见表11-9。中国广泛使用田鼠肾细胞疫苗，1979年起，由武汉生物制品所通过鉴定，投产。轻度咬伤者于第0、7、14天各肌注2ml，重度咬伤及头、面、颈部咬伤于第0、3、7、14及30天各肌注2ml。该疫苗的效果，各方报告不一致，有的认为其效果仅及人二倍体疫苗的1/6，因此，需寻找新一代疫苗。免疫血清有抗狂犬病马血清与人体抗狂犬病球蛋白两种。中国目前生产的是前者，每支10ml，含1,000IU；成人剂量为20ml；儿童为40IU/kg。需皮试阴性后方可应用，以一半剂量作局部伤口处注射，另一半剂量肌注。人抗狂犬病球蛋白的一次注射量为20IU/kg。免疫血清可干扰宿主的主动免疫而影响抗体生成，因此必须在接种结束后10、20和90日再给予激发量疫苗，以触发回忆反应而产生较大量的相应抗体。

狂犬疫苗接种要点

1、狂犬病一旦发病，死亡率几乎是100%，狂犬疫苗接种是目前人类对抗狂犬病的唯一有效方法。

2、狂犬疫苗接种时机很重要，暴露后（咬伤、抓伤）应尽早接种，在第一时间防止病毒在人体内复制。

3、无论犬猫是否接种过疫苗，其自身都有可能带毒（需考虑动物免疫失败或潜伏期）。

4、未发病的犬猫，并不代表其不具备传染性（野犬中就有一部分携带狂犬病毒，成为天然的保毒宿主，却不发病）。媒体上有很多被看似“健康的”犬只咬伤，因存在侥幸心理，未接种疫苗而患狂犬病的案列。

其他

按需要给予破伤风抗毒素或类毒素，以及适宜的抗菌药物。预防接种后并发神经系统反应者可给予肾上腺皮质激素。干扰素及干扰素诱导剂对动物实验感染有保护作用，用于人的预防是否有效，有待进一步临床实践。

狂犬病对人的危害很大，人一但被狂犬病病犬咬伤，应尽快注射疫苗，一但出现狂犬病症状，死亡率近乎100%）所以动物主人一定要按免疫程序定期给其他动物注射狂犬病疫苗，防止被犬咬伤。对于家养的大型犬一定要圈养、拴养，防止散养咬伤他人，人一但被不明的犬咬伤后应立即到防疫部门进行紧急免疫。

急救介绍

狂犬病是被感染了狂犬病病毒的动物咬伤引起的。得了这种病的人，常常表现高度兴奋和激动，恐水怕水，对声、光、风、痛等刺激呈敏感状态，稍受刺激便会发生咽喉部肌肉痉挛，病人由于唾液分泌量增多可流涎，大汗淋漓，最后可发生进行性的肢体瘫痪而死于呼吸和循环衰竭。

急救措施

1.被疑似感染动物咬伤后，应立即冲洗伤口。关键是洗的方法。因为伤口像瓣膜一样多半是闭合着，所以必须掰开伤口进行冲洗。用自来水对着伤口冲洗虽然有点痛，但也要忍痛仔细地冲洗干净，这样才能防止感染。冲洗之后要用干净的纱布把伤口盖上，速去医院诊治。

2.被疑似感染动物咬伤后，即使是再小的伤口，也有感染狂犬病的可能，同时可感染破伤风，伤口易化脓。患者应向医生要求注射狂犬病疫苗和破伤风抗毒素预防针。