王应熊极聪慧,少家贫,力学,四川按察使、《蜀中广记》作者曹学佺非常器重他,并亲自教学。万历四十年(1612)举人。万历四十一年(1613年)进士,选庶吉士,授编修。万历四十四年(1616年),授翰林院检讨。万历四十七年(1619)主持会试。次年,授徵侍郎。
天启元年(1621),持节封蜀藩。正值奢安之乱,侨居夷陵(今湖北宜昌)。天启六年(1626),授中宪大夫。丁忧归家。
崇祯三年(1630),升礼部右侍郎协理詹事府事。上书论中官事,由于甚合帝意,得到崇祯帝的注意。
崇祯五年(1632),升礼部左侍郎,冯元飙言王应熊贪污,无大臣体,宜罢,皆不纳。王应熊博学多才,熟悉典故,性格豁刻强横,人多畏之。又与周延儒、温体仁结党。
崇祯六年(1633),擢礼部尚书兼东阁大学士,充经筵讲官,章正宸、范淑泰攻之,王应熊佯具疏引退。
崇祯七年(1634),擢文渊阁大学士。
崇祯八年(1635),张献忠破凤阳,毁皇陵,王应熊包庇座主、凤阳巡抚杨一鹏和温体仁的姻亲、凤阳巡按吴振缨,预泄诏旨,被范淑泰参劾,罢官,返巴县。
崇祯十二年(1639),弟王应熙与同乡、南京吏部侍郎倪斯蕙之子倪天和相轧成大狱,借势遂破其家,道路以目,舆论不能平。
崇祯十五年(1642),周延儒荐王应熊以自代,以其强狠为援,冬十一月,召王应熊入朝。崇祯十六年(1643,周延儒死,王应熊抵京,请入对,不许;请归田,许之。由金陵折走江西回巴县。
崇祯十七年(1644),南明弘光政权任王应熊为兵部尚书兼文渊阁大学士,总督川、湖、云、贵军务,楚、郧、贵、广悉听应熊节制,专剿张献忠,给银三万两,赐尚方宝剑。值难受命,名为督师而无师可督,无功,端坐受拜而已。王应熊散尽家财,招兵数千人,开府遵义,推荐川将罗于莘、侯天锡、曾英、王祥。
隆武元年(1645),擢少保、武英殿大学士。八月,王应熊到巫山,组织川东一带武装抗击张献忠。杨展收复川南,王应熊转移到綦江,又转移到泸州,最后回驻遵义。
隆武二年(1646),清军入川,招降王应熊,王应熊斩杀来使,弃遵义入毕节。
永历元年(1647)正月,封长寿伯,至仁怀卒。赠太保、建极殿大学士,谥号“文恪”。
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