2000年,在刘蕾主演的剧情电影《都市红尘》中饰演莉莉;在王姬、石凉主演电视剧《危险旅程》中饰演林姐青年时期的好友任思红;主演高群书执导的电视剧《真相》之《玫瑰与枪》,饰演张小蕾。
2001年,在张国立、张铁林、王刚主演的《铁齿铜牙纪晓岚2》中饰演女主角银妃。
2002年,在张国立、刘孜主演的古装剧《布衣知县梵如花》中饰演皇后。同年在邹爽、代乐乐、张桐主演的生活题材剧《花开也有声》中饰演咪咪。在郭涛主演的军事题材剧《铁甲英豪》中饰演魏秀琴。在电影《黄龙》中饰演鹿岛。
2003年,与章申、萧蔷 、宁静主演年代剧《大马帮》饰演大奶奶尹家贤。在林志颖、何美钿、胡可主演的古装武侠剧《书剑情侠柳三变》中饰演豆豆。与黄海波主演的电影《甘泉》饰演庆红。
2004年,出演翁虹、宁静主演的电视剧《南北酒王》。再次出演电视剧《铁齿铜牙纪晓岚3》饰演花娘。与范明主演电视剧《红灯绿灯》饰演杨青。在冯远征、罗海琼、刘小锋主演的《天地良心》饰演何盈秋。
2005年,在张国立、邓婕、张默主演的古装历史剧《龙非龙凤非凤》中饰演奕忤夫人。参演巫刚、罗海琼主演电视剧《我在天堂等你》饰演女兵队长苏玉英。
2006年,出演军事题材剧《和平使命》。在宋春丽、温兆伦主演的革命历史剧《爱在战火纷飞时》中饰演和子。在郭晓冬、巍子、秦岚主演的家庭伦理剧《芙蓉花开》中饰演菲菲。在悬疑刑侦剧《国家利器》中饰演炎梅英。同年与冯国强主演电影《民*毛尔斯》。与方军亮、林永健主演电影《代理院长》饰演孙凤娟 。
2007年,在李琳、王同辉、赵峥主演情感剧《红颜的岁月》饰演韩剑云。与吴军主演电视剧《好人谢延信》。
2008年,参演徐帆、巫刚主演电视剧《成长》饰演马美玲。主演电视剧《家遇房小》饰夏虹。在《铁齿铜牙纪晓岚4》中饰演荔枝。同年与王学兵主演电影《真情人生》饰演杨姝。主演电影《爱在湖城》饰演戈日泰。
2009年,与唐国强、何政军共同主演精品红色献礼剧《人间风雨情》,该剧通过祝家四代人的奋斗史,通过其走过道路的坎坷,展现了建国以来的时代变迁,折射出祝家人感人至深的人间真情和坚贞不渝的爱党、爱国之情 。同年与李琦主演电影《热闹村的故事》饰演何静。与李梦男主演电影《绑架》。
2010年,参演杜雨露、曹磊主演的民族史诗剧《鄂尔多斯风暴》,饰演心狠手辣的三福晋“敖登”。在赵文瑄、孙逊主演迎接清华百年华诞而拍摄的献礼剧《天行健》中饰演梅夫人。同年与张帆主演张华洁导演的电影《蛋糕》,该片聚焦当今中产家庭的情感与生存处境,关注小人物的困惑与梦想,影片入围美国第四届FLYWAY FILM FESTVIAL国际电影节。
2011年,与陈龙、桑叶红、于小慧主演传奇史诗剧《大矿山》饰演邱小宛。同年主演电影《深山彩虹》。
2012年,与房祖名、赵擎、张娜拉共同主演男女攻心的情爱电影《爱谁谁》,在片中饰演贤妻吉吉,凭借此片获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖优秀女演员。在涂松岩、黄小蕾、李明启主演都市情感剧《孝子圆梦曲》中饰演由依赖变独立、 由家庭的不幸福变为事业上的女强人红梅。
2013年,与王姬、张洪杰主演都市励志剧《追求幸福的日子》饰演郭青青。参演刘之冰、聂远主演的革命战争剧《掩不住的阳光》;4月,石琳做客娱乐访谈节目《视讯中国》,畅聊自己的演艺之路以及拍戏心得。
2014年,与刘璇主演电视剧《穿*服的那些女孩儿》;10月,主演的都市情感剧《后海不是海》杀青,剧中石琳首次塑造二十岁孩子的母亲;12月,参演孙维民、唐国强主演的历史题材剧《海棠依旧》,在片中饰演廖仲恺、何香凝的长女廖梦醒。
2015年,参演张玉中执导的抗战剧《二十四道拐》,饰演梅松的早期恋人吴晓雨;6月15日,参演的年代战争剧《灵与肉》在宁夏开机拍摄。
2016年1月8日,主演的反腐题材电影《反腐枪声》举行首映式。
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